去中心化药物临床试验(decentralized clinical trials,DCT)是指利用数字化等新技术,在药物临床试验机构地理位置之外,多场景地执行部分或所有试验相关步骤或程序,也被称为分散式试验、远程智能临床试验等。
美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)为COVID流行期间对正在进行的试验提供了指导,鼓励sponsor用电子和纸质结合的方案或完全使用远程的方式(即使用移动技术、远程保健、家访、向患者提供药物和设备,不进行现场访问)来开展临床试验。近几年来,中国的监管机构也日益重视和鼓励大家采用新的方式和技术,应用在临床试验中,采集相关试验数据信息。
使用远程和电子技术来收集研究数据,改善参与机会和便利性,代表了临床试验执行的深刻转变。DCT包括例如电子患者报告结局(electronic patient-reported outcome, ePRO), 电子日志(electronic diary),远程访视(televisit)等等,其可以提高患者招募和保留率,获得更高质量的临床试验数据,且当解决了数据采集以及协同的问题后,才能有效地降低成本,缩短试验周期,减轻患者负担,提高依从性。
为了帮助申办方了解DCT的应用价值,塔夫茨大学医学院下属的独立学术机构塔夫茨药物开发研究中心(Tufts CSDD)与 DCT 软件及服务 (SaaS) 技术提供商 Medable Inc合作开展了一项研究,具体量化了以DCT的方式支持临床试验执行,会对净财务产生的影响。
该研究中纳入了20家申办方和CRO在美国国内外进行的I到III期的临床试验数据。所有的试验方案都是在2013年1月至2018年12月之前完成的,总共纳入了220个方案的数据。其中重点研究了II期和III期试验的数据。
为量化临床试验中采用DCT的价值,该研究采用行业中广泛使用的方法来进行评估投资项目组合的价值—预期净现值(eNPV)。这个方法考虑了研发投资现金流、进入市场的风险、商业化成本和预计销售额。通过折现,不同时期的现金流量可以进行比对。影响处于开发阶段药物eNPV的主要杠杆包括:临床阶段持续时间、从一个开发阶段进入下一个开发阶段的可能性、开发阶段成本、有效专利期限以及销售曲线形状或水平的变化。在该模型下,如果采用新的数字化数据采集方式所带来的eNPV增量是正的,那么从财务的角度来说,新药开发时使用新的方式就将会在财务上比传统的方式更有利。
实验结果明确了三个可以增加eNPV的因素:①临床阶段的周期长度;②筛选失败率的降低;③实质性方案变更数量的减少(准备和批准方案的版本,以及纠正重大错误或对已提交给监管机构文件进行重大修改)。
Tufts CSDD数据和分析表明,筛查失败占试验成本的11%。且传统的临床试验中,II期和III期的平均筛败率分别为31.5%以及29.9%。但使用了DCT方式的临床试验中,II期和III期的平均筛败率分别降低了23.5%以及32.8%。因此,如果采用DCT方法,可使II期和III期的试验成本分别降低2.58%和3.61%。
Tufts CSDD研究还表明,II期试验的实质性方案修订成本为141,000美元,III期试验为535,000美元。Tufts CSDD基准数据表明,对于不含DCT元素的II期试验,实质性方案变更的平均次数为3.3次,而对于含DCT元素的试验,实质性方案变更的平均次数为2.4次。同样,就III期试验的实质性方案变更次数平均而言,非DCT试验为3.4次,DCT试验为3.2次。考虑到修订次数的减少、每次修订的成本以及假设的试验数量,由于较少的方案修订,基础分析的成本在II期减少了507,600美元,在III期减少了321,000美元。
II期临床试验中,两种数据采集方式的eNPV对比
该研究表明,如将DCT方法引入II期试验的价值将使eNPV增加到320,45万美元,即价值增加8,750,000美元。价值的增加相当于这些药物总估计价值的2.8%。基础分析的ROI是4.62(即,投资回报几乎是实现DCT元素的额外成本的五倍)。如图1。
III期临床试验中,两种数据采集方式的eNPV对比
同样的方法,分析III期临床试验中DCT的eNPV。由于进入III期后,新药研发的风险大大降低,所以eNPV比仅达到II期的项目要高很多。图2所示,非DCT试验的eNPV为1,299,703,000美元,而应用DCT方法的eNPV增加了41,158,000美元。对于基本情况(不含DCT),这一价值增量相当于总价值的3.2%。基本分析的投资回报率是13.17,这意味着回报大约是实现DCT元素的额外成本的13倍。
结合II期plus III期临床试验中,两种数据采集方式的eNPV对比
当综合比对传统方式(非DCT)、仅适用于II期试验的DCT以及同时适用于II期和III期试验的DCT方法的eNPV结果(如图3),与不进行DCT相比,II期加III期应用DCT的价值增量为20,428,000美元。这个eNPV增量是传统方式eNPV的6.6%。统计计算实施成本,将DCT方法应用于II期和III期试验的投资回报率为6.81,或ROI约为投资成本的7倍。
所以从该研究中不难发现,采用DCT不仅可以缩短试验周期,减少方案修订的次数,降低筛败率,同时也可以为开发新药的申办方提供大量的额外价值,有很高的投资回报率。
参考文献:
DiMasi, J.A., Smith, Z., Oakley-Girvan, I. et al. Assessing the Financial Value of Decentralized Clinical Trials. Ther Innov Regul Sci 57, 209–219 (2023). https://doi.org/10.1007/s43441-022-00454-5