真实世界数据如何加持临床试验方案设计
真实世界数据如何加持临床试验方案设计
《21世纪治愈法案》让使用真实世界数据实现临床研究现代化成为可能，FDA认识到真实世界证据对于药物研发和监管审批流程的价值，可以使用真实世界证据来支持未满足需求和潜在价值的论证，以设计更好的临床试验。有了真实世界数据，研究人员能够超越传统试验的范围，从常规临床护理信息中获得见解。那么，这是否意味着真实世界证据可以提早进入临床试验阶段呢？从技术上，在药物正式上市前是不可能收集到有关药物的真实世界数据的，但研究人员意识到，利用存储已有真实世界数据的电子化系统（如电子病历EMR和保险账单等）可确定能够纳入任何阶段临床研究的患者。这是一场临床研究的革命，通过电子化系统中输入研究需要寻找受试者的特性，由技术引导研究人员找到他们。目前已经发现，将真实世界的数据与试验场地表现的已知信息相结合可以加快患者入组速度，提高招募效率。
2016 年 ——FDA:《21世纪治愈法案》
2016 年——EMA:《药物上市后有效性评价科学指南》
2020年——CDE:《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》
2020年——国家药品监督管理局:《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号）
2023年——CDE:《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》
*各国监管部门出台的相关政策
通过一则案例研究，我们进一步认识真实世界数据是如何助力优化临床试验设计。
案例研究：使用真实世界数据扩展II期炎症试验的入组标准
01 概述
受试者入组仍是目前临床试验中最具有挑战性的一环，有些情况下甚至需要花上比计划多出一倍的时间来完成受试者的入组目标1。如何确定受试者的筛选标准有待进一步优化。在完全理想状态下，自然是希望能够招募到完全符合试验设计的人选，一旦受试者出现入组的条件变化时，风险就会增加。受试者未达到入组标准的话，会影响整个临床研究结果，带来质量问题，增加大量时间和成本。近来，一些机构组织开始尝试使用真实世界的数据（RWD），从中找到符合入组条件的受试者，希望以此加快招募速度，提高临床试验的整体成功率。
02 面临的挑战
一项在全球范围发起的II期临床试验，以评估某种炎症疾病的生物疗法的治疗效果。申办方需要确定入排标准对目标患者数量的影响。和大多数研究团队一样，他们先是做出了关于如何确定目标患者数量的假设，这些大部分是基于既有证据和以往经验。研究团队希望利用真实世界的数据（RWD）来验证他们假设的可靠程度并且利用数据信息来指导临床研究设计。
03 解决方案
在临床试验尚处于初步设计阶段时，研究团队就开始关注可利用的真实世界数据。团队首先选择使用供应商提供的电子健康记录（EHR）数据，了解其中的患者是否满足入组条件以及满足条件队列患者的一些基本情况和临床属性。在EHR平台，他们使用实时分析功能查询数据，并快速将患者临床的描述性摘要进行可视化处理。这些EHR平台大多来自美国，研究团队发现这是一个虽不完美但是能足以指导这项全球研究决策的开始。
首先，研究团队制定了一份可商议的入选标准和一份不可商议的入选标准；然后他们提出一些问题，希望通过能电子病历找到答案。这种疾病的治疗路径是什么？我们如何参考这些信息确定入组标准？老年人的患病率是多少？这些老年人是否有其他合并症？如何参考这些信息确定入组标准的年龄上限？既往用药和合并用药的入选和排除标准会怎样影响目标患者的样本量？
研究团队的成员来自于不同领域，有能够提供相应治疗领域专业支持的临床研究医生和了解研究执行情况的运营及现场管理人员。研究团队分析了电子病历并提取了研究需要的部分。随后通过患者保险索赔数据，对其特征进行更深入，更有针对性的分析和评估。同时开发了一种交互的可视化工具，用以评估不同入选标准间的影响。这套工具展示了一个可以动态选择的入选标准列表，实时模拟显示不同入选标准选择的影响，并帮助团队进行选择最恰当的入选标准的组合。团队可以实时在探索不同入选标准的组合，进行基于证据的决策。
04 研究成果
这项研究目前处于起步阶段，团队表示：RWD的加入使他们能够做出更明智的决策。例如，在RWD数据加入之前，研究团队设计的年龄标准更严格，但EHR平台分析很快得出，这将减少三分之一的患者。临床专家也确认，不用为放宽标准而担忧。这不仅能节省大量的时间，同时可以产生更具有代表性的结果。分析还显示，大多数患者在经受过同一类药物或者不同类药物的换药治疗，这迫使研究团队放宽了既往药物史的标准。
现在RWD已经被广泛使用，组织机构需要根据数据质量和关键差距评估（如缺乏全球EHR数据）来确定数据源的优先级，以便充分挖掘数据源的潜力。
05 成功要素
进度计划
在研究的初步设计阶段进行计划和分析，这能帮助团队在早期制定一个合理的临床试验方案，从而节省时间、减轻困难。与此同时，在分析数据之前需要制定一个基本框架，如果没有整体上的入组条件和基本的治疗终点，任何分析都可能缺乏重点。
可视化
定制开发RWD可视化分析工具，在时间紧迫的情况下，实时查看入选标准变化可以造成的影响，帮助团队中每位成员快速做出决策。
了解你的数据
在团队中需要一位了解RWD局限性的成员，这可以帮助团队通盘考虑分析。你看到的是否准确？是否有必要进一步对数据进行挖掘？确保团队中有个人对此会心中有数。
(This case study is part of CTTI’s Recommendations on Use of Real-World Data to Plan Eligibility Criteria and Enhance Recruitment. )
参考文献：
1、Tufts University, ed., “Tufts Center for the Study of Drug Development Impact Report”, January 2013.